Inhibiteurs de KRAS G12C : le paysage concurrentiel.

KRAS G12C fut le premier variant oncogénique de RAS rendu attaquable par un médicament. Genentech situe la mutation dans environ 14 % des cas de CBNPC. Deux inhibiteurs covalents ont atteint le marché américain à dix-huit mois d'intervalle, tous deux en approbation accélérée, et l'intérêt du champ s'est depuis déplacé deux fois : vers des inhibiteurs covalents de génération suivante, puis vers une classe qui inhibe RAS dans son état actif plutôt que le mutant G12C spécifiquement.

Cette page est une référence permanente sur ce champ. Elle énonce ce qui a été approuvé et sur quelles preuves, ce qui figure au registre, et où la preuve est contestée — avec la lecture d'analyste isolée dans des blocs identifiés, pour qu'elle ne puisse jamais être prise pour le document.

Le champ, en un tableau

Les deux médicaments approuvés de première génération

Sotorasib (Lumakras, Amgen)

La FDA a accordé une approbation accélérée le 28 mai 2021 dans le CBNPC KRAS G12C localement avancé ou métastatique après au moins une ligne systémique antérieure, à 960 mg une fois par jour. La base était CodeBreaK 100 (NCT03600883) : 124 patients évalués, taux de réponse objective de 36 % (IC 95 % 28–45), durée médiane de réponse de 10 mois. L'agence a exigé un essai post-commercialisation pour tester si une dose plus faible produit le même effet.

Le 16 janvier 2025, la FDA a approuvé le sotorasib avec le panitumumab dans le cancer colorectal métastatique KRAS G12C après chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotécan. Dans CodeBreaK 300 (NCT05198934, 160 patients), la SSP médiane était de 5,6 mois contre 2,0 pour le traitement standard, hazard ratio 0,48 (IC 95 % 0,30–0,78), p bilatéral = 0,005 ; le taux de réponse objective était de 26 % contre 0. La FDA précise que l'essai n'avait pas la puissance pour la survie globale et que l'analyse finale de SG n'était pas statistiquement significative.

Adagrasib (Krazati, Mirati, devenu Bristol Myers Squibb)

Approbation accélérée le 12 décembre 2022 dans le CBNPC KRAS G12C prétraité à 600 mg deux fois par jour, sur KRYSTAL-1 (NCT03785249) : 112 patients évalués, taux de réponse objective de 43 % (IC 95 % 34–53), durée médiane de réponse de 8,5 mois. Approbation accélérée avec le cetuximab dans le cancer colorectal le 21 juin 2024, sur une cohorte d'expansion KRYSTAL-1 de 94 patients : réponse objective de 34 % (IC 95 % 25–45), durée médiane de réponse de 5,8 mois, toutes les réponses étant partielles.

Bristol Myers Squibb a annoncé le 28 mars 2024 que l'essai confirmatoire de Phase 3 KRYSTAL-12 (NCT04685135, 453 patients) avait atteint son critère principal de SSP et le critère secondaire clé de réponse objective face à la chimiothérapie. Au RCP américain de 2026, les deux indications de l'adagrasib restent en approbation accélérée.

Divarasib — le face-à-face

Krascendo 1 (NCT06497556) est le seul essai enregistré où un inhibiteur de KRAS G12C est comparé directement aux médicaments approuvés : Phase 3, ouvert, 338 patients, divarasib contre sotorasib ou adagrasib dans le CBNPC KRAS G12C prétraité, avec la SSP en revue centralisée en aveugle comme critère principal. Genentech a annoncé le 1er juillet 2026 que l'étude avait atteint son critère principal de SSP et le critère secondaire clé de survie globale à l'analyse intermédiaire, sans nouveau signal de sécurité. Les résultats détaillés étaient annoncés pour un congrès médical et pour les autorités de santé ; à la date de revue, le jeu de données complet n'était pas public, aucune taille d'effet n'est donc citée ici.

Le reste du programme divarasib est enregistré et en cours : Krascendo 2 (NCT06793215, 600 patients) teste une association sans chimiothérapie divarasib plus pembrolizumab en première ligne, et Krascendo 3 (NCT07541170, 400 patients) passe aux stades II–III réséqués. Genentech indique que le divarasib détient une désignation Breakthrough Therapy de la FDA depuis 2022 et une désignation de médicament orphelin pour le CBNPC KRAS G12C depuis 2026.

Olomorasib — le pari de la première ligne avec immunothérapie

L'olomorasib de Lilly est développé principalement comme partenaire d'association d'inhibiteurs de points de contrôle plutôt qu'en monothérapie de deuxième ligne. La FDA lui a accordé une désignation Breakthrough Therapy le 4 septembre 2025 en association avec le pembrolizumab, en première ligne du CBNPC KRAS G12C avancé non résécable ou métastatique avec expression de PD-L1 ≥ 50 %, sur les données de l'étude de Phase 1/2 LOXO-RAS-20001 (NCT04956640) et de la partie d'optimisation de dose de SUNRAY-01. Lilly décrit des signes préliminaires d'activité sur le système nerveux central.

SUNRAY-01 (NCT06119581) est le plus grand essai de tout le champ avec 1 264 patients prévus ; SUNRAY-02 (NCT06890598, 700 patients) l'étend à la maladie réséquée et non résécable.

Fulzerasib et opnurasib — un marché, un retrait

Le fulzerasib (Dupert, Innovent avec GenFleet) est devenu le premier inhibiteur de KRAS G12C approuvé en Chine lorsque la NMPA l'a autorisé le 21 août 2024 dans le CBNPC avancé après au moins une ligne systémique. La Phase 2 d'enregistrement (NCT05005234) rapporte, sur 116 patients évaluables à une date de gel du 13 décembre 2023, une réponse objective confirmée de 49,1 % (IC 95 % 39,7–58,6), un taux de contrôle de la maladie de 90,5 % et une SSP médiane de 9,7 mois, la durée médiane de réponse et la SG médiane n'étant pas atteintes.

L'opnurasib (JDQ443) de Novartis est le contre-exemple. Sa Phase 3 KontRASt-02 (NCT05132075) contre docétaxel est enregistrée comme active mais sans recrutement, avec 95 patients inclus, et Novartis a ouvert NCT07468071 (KontRASt-R), une étude de relais dont l'objectif déclaré est de permettre un accès continu aux participants qui en bénéficient encore.

La génération RAS(ON) — une autre cible

Le daraxonrasib de Revolution Medicines inhibe RAS dans son état actif lié au GTP (ON), sur plusieurs variants, plutôt que de se lier à la cystéine G12C. C'est le premier de cette classe à être approuvé : la FDA l'a autorisé le 26 août 2026 sous le nom RASONQUE, 300 mg une fois par jour, dans l'adénocarcinome pancréatique métastatique après au moins une ligne systémique, ou chez les patients non candidats à une polychimiothérapie.

La preuve est RASolute 302 (NCT06625320), 500 patients randomisés 1:1 contre la chimiothérapie au choix du médecin. Dans la population globale, la FDA enregistre une survie globale médiane de 13,2 mois contre 6,7, hazard ratio 0,40 (IC 95 % 0,30–0,53), p < 0,0001 ; une SSP médiane de 7,2 contre 3,6 mois, hazard ratio 0,49 (IC 95 % 0,38–0,64) ; une réponse objective de 30 % contre 11 %. Le dossier a été examiné dans le cadre du programme pilote de bon de priorité nationale du Commissaire, et les résultats ont été présentés en plénière à l'ASCO 2026 avec publication simultanée dans le New England Journal of Medicine.

Dans le poumon, RASolve 301 (NCT06881784, 590 patients) teste le daraxonrasib contre le docétaxel dans le CBNPC RAS-muté prétraité — une population plus large que G12C. L'inhibiteur RAS(ON) sélectif de G12C elironrasib (RMC-6291) est en Phase 1/2 seul et associé au daraxonrasib (NCT06128551, 534 patients).

Tous les essais enregistrés en phase avancée

Ce que nous n'avons pas pu confirmer

Écrit clairement plutôt que comblé : les tailles d'effet de Krascendo 1 ne sont pas publiques à la date de revue, seulement l'énoncé que les deux critères ont été atteints. Aucun avis publié d'arrêt du programme opnurasib par Novartis n'a été trouvé. La conversion de l'une ou l'autre indication pulmonaire de première génération d'une approbation accélérée en approbation pleine n'a pas été confirmée auprès d'un document primaire de la FDA. Ces manques restent ouverts sur cette page tant qu'une source primaire ne les comble pas.

Paysage revu le 1er septembre 2026. Cette page est une référence permanente sur les inhibiteurs de KRAS G12C et de RAS(ON), mise à jour en continu à mesure que les registres, les décisions réglementaires et les communications de congrès évoluent ; elle n'est pas un briefing d'actualité et ne prétend pas être exhaustive. Chaque fait renvoie au document primaire correspondant, et les chiffres d'essais proviennent du registre lui-même à la date de revue, pas d'un communiqué qui le décrit. Les recrutements sont des cibles prévues sauf mention contraire du registre. Aucune affirmation de supériorité ou d'infériorité n'est portée sur un programme : les différences décrites sont structurelles. Prognyx n'a aucune affiliation avec les sociétés citées et ne détient aucune position dans leurs titres. Les noms et marques appartiennent à leurs titulaires. Rien ici n'est un conseil médical ni un conseil en investissement. Une erreur ? Écrivez à hello@prognyx.com et elle sera corrigée.