Divesiran atteint 88 % contre 19 % en phase 2 dans la polyglobulie de Vaquez — Silence porte l'administration trimestrielle vers une phase 3 au 1S 2027

Quatre-vingt-huit pour cent des patients traités par divesiran ont été des répondeurs cliniques contre 19 % sous placebo — soit 69 points de pourcentage ajustés du placebo, p<0,0001 — dans la partie randomisée de phase 2 de SANRECO, chez 48 patients atteints de polyglobulie de Vaquez encore dépendants des phlébotomies malgré le traitement standard ^[1]. Silence Therapeutics a divulgué ces résultats principaux le 10 août 2026 dans un communiqué déposé en annexe d'un 8-K ^[1]. La voie de l'hepcidine est un axe thérapeutique établi dans la PV et la myélofibrose ^[5] ; ce readout est une phase 2 contrôlée contre placebo portant sur l'évitement des phlébotomies et l'hématocrite pour un siRNA dirigé contre TMPRSS6 ^[1][2].

Ce qui s'est passé

La phase 2 de SANRECO est une étude mondiale en trois parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant le divesiran à 6 mg/kg par voie sous-cutanée, administré soit toutes les six semaines soit toutes les douze, chez des patients dont l'hématocrite n'est pas contrôlé et qui restent dépendants des phlébotomies sous traitement standard pouvant inclure hydroxyurée, interféron et/ou ruxolitinib ^[1]. La partie randomisée a duré 36 semaines ^[1]. Le critère principal était la proportion de patients sans phlébotomie et maintenant un hématocrite inférieur à 45 % entre les semaines 18 et 36 ^[1].

Les deux groupes de dose l'ont franchi : 93,8 % pour l'administration toutes les six semaines et 81,3 % toutes les douze semaines ^[1]. Le critère secondaire clé — le taux de phlébotomies sur les semaines 0 à 36 — a également été atteint, avec une moyenne de 0,2 phlébotomie par patient sous divesiran contre 2,1 sous placebo, p<0,0001 ^[1]. Silence rapporte aussi des améliorations du contrôle de l'hématocrite, des marqueurs du fer dont la ferritine, et de la charge symptomatique rapportée par les patients selon le MPN-SAF Total Symptom Score, mais n'a divulgué aucun chiffre pour aucun des trois ^[1].

La tolérance a été décrite comme conforme aux essais antérieurs, sans nouveau signal, avec des réactions au site d'injection peu fréquentes et spontanément résolutives, et deux cas d'anémie de grade 1 rapportés par les investigateurs ^[1]. L'anémie est le risque « on-target » du mécanisme — le divesiran inhibe TMPRSS6, un régulateur négatif de l'hepcidine, de sorte que l'hepcidine augmente et que le fer est détourné de la moelle, ce qui est exactement la façon dont la production de globules rouges diminue ^[2]. Deux événements de grade 1 rapportés sans dénominateur ni attribution de bras ne suffisent pas à caractériser ce risque ; le jeu de données complet, si ^[1].

Le readout est arrivé dans la fenêtre annoncée. Silence a achevé les inclusions le 23 octobre 2025 et guidait des résultats principaux au troisième trimestre 2026 ^[2] ; la présentation institutionnelle de mars 2026 reprenait encore cette guidance ^[4]. L'exécution dans les délais, pour une société qui a dû rationner son propre pipeline, est en soi une donnée.

Pourquoi c'est important

La décision intéressante n'est pas le chiffre du titre — c'est le bras que Silence porte en avant. La phase 3 testera le divesiran toutes les douze semaines contre placebo, avec un lancement anticipé au premier semestre 2027 ^[1]. C'est le bras à 81,3 %, pas celui à 93,8 %. Le communiqué ne donne aucune valeur de p pour la différence entre les doses ni d'effectifs par bras, de sorte que l'on ne peut trancher, à partir des résultats principaux, si l'écart de douze points est réel ou du bruit ; Prognyx lit ce choix comme un arbitrage délibéré entre taux de réponse nominal et administration trimestrielle plutôt que toutes les six semaines, dans une maladie où le bras placebo a tout de même compté en moyenne 2,1 phlébotomies sur 36 semaines ^[1]. La phlébotomie thérapeutique reste recommandée par les référentiels internationaux pour l'érythrocytose, et son rôle à l'ère pharmacologique fait l'objet d'un réexamen actif dans la littérature ^[6].

À noter ce que la phase 3 ne fait pas : elle n'abandonne pas le contrôle placebo ^[1]. Ce qu'elle devra franchir reste inconnu — Silence n'a divulgué ni le critère d'évaluation, ni la taille, ni la géographie de la phase 3, ni la façon dont la cytoréduction de fond sera gérée.

La question réglementaire mérite un calendrier, pas un acronyme. Le divesiran bénéficie des désignations FDA Fast Track et Orphan Drug dans la PV ^[2]. Aucune des deux ne déclenche d'horloge d'évaluation, et aucune demande d'autorisation de mise sur le marché ne figure dans le dossier examiné par Prognyx : aucune fourchette de date PDUFA ne peut donc être dérivée. Le chemin datable passe par l'essai. En appliquant la cadence de la phase 2 elle-même — fin des inclusions annoncée le 23 octobre 2025 ^[2], résultats principaux le 10 août 2026 ^[1], soit environ neuf mois et demi entre cette annonce et le readout, et il s'agit là d'une borne supérieure approximative puisque la date d'inclusion du dernier patient n'est pas divulguée — à une phase 3 démarrant au premier semestre 2027, les premiers résultats randomisés concevables ne tomberaient à la mi-2028 que si les inclusions étaient instantanées, et plutôt en 2029 pour tout recrutement ressemblant à une phase 3 réelle sur une étude plus large. C'est l'arithmétique de Prognyx, et elle repose sur des hypothèses de taille et de recrutement de la phase 3 que la société n'a pas publiées. Une décision d'approbation américaine se situe encore plus tard.

La question du financement se loge à l'intérieur de cette fenêtre. Le dernier bilan sourcé de Silence faisait état de 147,3 millions de dollars de trésorerie, équivalents de trésorerie et placements à court terme au 31 décembre 2024, contre une perte nette de 45,3 millions de dollars et des dépenses de R&D de 67,9 millions de dollars sur l'exercice 2024 ^[3]. En février 2025, la société a indiqué qu'elle ne lancerait l'étude de phase 3 de morbi-mortalité cardiovasculaire du zerlasiran qu'une fois un partenaire sécurisé, étendant l'horizon de trésorerie projeté jusqu'en 2027 et priorisant le divesiran et les maladies rares ^[3]. Un démarrage de phase 3 annoncé pour le premier semestre 2027, face à un horizon de trésorerie dont la dernière guidance disait « jusqu'en 2027 » sur des chiffres désormais vieux de dix-huit mois, c'est une opération de partenariat ou de financement qui ne demande qu'à être programmée.

Qui est exposé, nommément

Les entrées de registre ci-dessous indiquent ce que chaque société évalue, pas l'efficacité obtenue.

Même maladie, même question du placebo. Ono Pharmaceutical mène INTREPID, une phase 3 du sapablursen contre placebo dans la polyglobulie de Vaquez, actuellement en recrutement (NCT07429266) ^[7]. C'est l'analogue structurel le plus proche de ce que Silence vient de décrire et de ce qu'elle prévoit pour 2027 : un essai dans la PV avec comparateur placebo. Disc Medicine conduit une phase 2 en ouvert du DISC-3405 dans la PV, en cours mais sans recrutement (NCT06985147), ainsi que le DISC-0974 dans la myélofibrose et l'anémie associée aux SMD (NCT05320198) ^[8][15]. Mabwell évalue le 9MW3011 dans une phase 1 en recrutement dans la PV (NCT06752746) ^[13].

Même patient, mécanisme différent. Italfarmaco recrute une phase 3 du givinostat contre hydroxyurée dans la PV (NCT06093672) ^[10] — la seule phase 3 active de cet ensemble dotée d'un comparateur cytoréducteur actif plutôt que d'un placebo. PharmaEssentia mène une phase 3 du ropeginterféron alfa-2b dans la PV de l'adulte, en cours mais sans recrutement (NCT05481151) ^[11]. Kartos a évalué le KRT-232 contre ruxolitinib spécifiquement dans la PV dépendante des phlébotomies, désormais en cours mais sans recrutement (NCT03669965) ^[9] — exactement le même libellé de population que celui utilisé pour le divesiran.

En périphérie, à surveiller. Merck recrute une phase 3 du bomedemstat (NCT06351631) ^[12] ; l'entrée de registre ne précise pas l'indication. Novartis (pelabresib associé au ruxolitinib dans la myélofibrose, NCT04603495) ^[14] et GSK (momelotinib associé au luspatercept dans la myélofibrose dépendante des transfusions, NCT06517875) ^[16] opèrent dans l'indication voisine des NMP, où l'axe de l'hepcidine a également été évalué ^[5].

Un cadrage que Prognyx n'adoptera pas : une comparaison au rusfertide. Aucun chiffre d'efficacité, phase ou statut réglementaire du rusfertide n'a été retrouvé, ni aucune source primaire de Protagonist ou Takeda. Aucune comparaison n'est établie ici, et aucune ne doit être déduite.

Ce que nous n'avons pas pu vérifier

Aucun enregistrement ClinicalTrials.gov n'a été retrouvé pour SANRECO : le numéro NCT, le statut au registre, la structure des bras et la date d'achèvement primaire sont donc non confirmés ; la société déclare pour sa part que tous les patients ont terminé la partie contrôlée contre placebo et sont désormais dans des extensions de trois ans en double aveugle et en ouvert, l'étude étant toujours en cours ^[1]. Les effectifs par bras, les intervalles de confiance et la comparaison entre doses sont absents des résultats principaux. Les résultats sur la ferritine, le contrôle de l'hématocrite et le MPN-SAF TSS ne sont que qualitatifs. Le congrès qui accueillera le jeu de données complet n'est pas nommé ^[1]. L'affirmation d'octobre 2025 de Silence selon laquelle aucune thérapie approuvée ne cible spécifiquement les globules rouges et l'hématocrite ^[2] est une déclaration d'entreprise datée et est reproduite ici comme telle, non comme une affirmation actuelle. Le statut de partenariat du zerlasiran en août 2026, ainsi que la réaction boursière à ce readout, se situent hors de ce que Prognyx a pu sourcer.

Ce qu'il faut surveiller

La présentation en congrès — les données complètes de la phase 2 SANRECO, incluant les n par bras, la comparaison entre doses, les tailles d'effet sur les marqueurs du fer et le score de symptômes, ainsi que les cas d'anémie avec leurs dénominateurs. Silence annonce qu'elle arrive ; elle n'a nommé ni la réunion ni la date ^[1].

La publication d'un protocole de phase 3, que Prognyx s'attendrait à voir avant le lancement au premier semestre 2027 annoncé par Silence ^[1] : la taille, le critère d'évaluation, la géographie et la gestion de la cytoréduction de fond détermineront si l'étude réplique la phase 2 ou relève la barre.

La prochaine publication financière, où se résoudront l'arithmétique horizon de trésorerie contre phase 3 et un éventuel partenariat sur le divesiran ^[3].

Verdict : menace élevée pour tout actif dans la PV dont la valeur repose sur l'évitement des phlébotomies dans le segment dépendant des phlébotomies ; la fenêtre pour se repositionner court jusqu'à la publication du protocole de phase 3, en amont d'un démarrage au premier semestre 2027.